Uitgelicht onderzoek: Nieuwe benadering om dystrofine te herstellen

In de serie Uitgelicht Onderzoek delen we inspirerende projecten die dit jaar subsidie hebben gekregen van het Duchenne Parent Project. Onder het thema ‘The Future of Duchenne’ hebben we zeven jonge onderzoekers gefinancierd die een carrière in het onderzoek rondom Duchenne nastreven. We vragen deze onderzoekers naar hun project: waar gaat hun onderzoek over en wat hopen ze te bereiken? Zo krijgen we een kijkje in nieuwe ontwikkelingen die het leven met Duchenne kunnen verbeteren. 

James March van Royal Holloway, University of London, onderzoekt een nieuwe benadering voor gentherapie bij Duchenne spierdystrofie. Hij combineert in dit project CRISPRa-gemedieerde remming van fibrose met U7snRNA-gemedieerde exon-skipping om dystrofine te herstellen. Deze strategie kan leiden tot betere behandelingsmogelijkheden voor patiënten met Duchenne. 

Nieuwe benadering om dystrofine te herstellen

“Door de afwezigheid van het dystrofine-eiwit bij Duchenne spierdystrofie (DMD), breken de skeletspieren van patiënten af. Ze worden vervangen door ernstig littekenweefsel (fibrose). Een effectieve therapie voor DMD zou zowel een aanpak van het dystrofine- eiwit als de aanpak van skeletspierfibrose vereisen. Een manier waarop fibrose kan worden aangepakt, is door de expressie van een hormoon genaamd Relaxine te activeren. Dit kan helpen om littekenvorming te verminderen. We hebben onlangs gebruikgemaakt van een innovatieve technologie om de hoeveelheid Relaxine te verhogen, via CRISPR activatie (CRISPRa). Deze aanpak heeft in ons eerdere werk veelbelovende resultaten laten zien door de Relaxine-niveaus te verhogen, spierschade te verminderen en bepaalde aspecten van spierfunctie te verbeteren in DMD-fibrose-muismodellen. Desondanks kan het Relaxine CRISPRa- systeem verder worden verbeterd om extra voordelen voor de spierfunctie te bieden en om langdurigere vermindering van littekenvorming te bereiken.” 

“Het doel is om ons nieuwe CRISPRa-systeem voor Relaxine- activatie te combineren met een andere gevestigde methode voor het herstel van het dystrofine-eiwit. Zoals een gentherapie of exon-skipping voor DMD. Dit is nodig omdat de afwezigheid van dystrofine de onderliggende oorzaak is van DMD. Dit vormt de trigger voor de ontwikkeling van littekenweefsel in de spieren van patiënten. Wij denken dat de gecombineerde gentherapie effectiever zal zijn dan de afzonderlijke systemen voor het herstellen van dystrofine of het verminderen van fibrose. Dit zou kunnen leiden tot grotere verbeteringen in de spierfunctie en een sterkere vermindering van spierschade. Wat uiteindelijk tot betere therapeutische resultaten kan leiden.”