Webinar opname: Gentherapie voor Duchenne

Op 28 januari organiseerde Duchenne Parent Project een webinar over gentherapie voor Duchenne met medewerking van prof. Annemieke Aartsma-Rus (LUMC) en dr. Saskia Houwen (Radboudumc). De opname hiervan is nu beschikbaar.

Het doel van dit webinar was om iedereen bij te praten over de huidige stand van zaken over gentherapie, de nieuwste ontwikkelingen in het veld, en de praktische aspecten van gentherapie. Onder de webinar opname volgt een korte samenvatting.

Webinar: Gentherapie voor Duchenne

Het webinar begon met een overzicht van de context van het dystrofine eiwit. Daarna volgde een uitleg over wat gentherapie is, welke uitdagingen gentherapie bij Duchenne met zich meebrengt, en een overzicht van de gentherapieën die wereldwijd in ontwikkeling zijn. Daarna volgde een korte bespreking van de eerste resultaten uit de klinische trials.

Op dit moment zijn er nog geen gentherapieën voor Duchenne goedgekeurd in Europa. De verwachting is dat het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in de komende jaren de eerste gentherapie zal evalueren. Bij een positief oordeel moet er daarna dan nog een evaluatie van de kosten door het zorginstituut uitgevoerd worden.

Daarna werd er gesproken over de voorbereiding voor het geven van gentherapie. Er werd gesproken over de toediening, de nazorg, en de mogelijke bijwerkingen van gentherapie. Het eindadvies was dan ook er vroegtijdig over te praten, en dat indien goed overwogen, het altijd een goede beslissing is.

Daarna was er ruim tijd voor vragen. Ouders en mensen met Duchenne stelden vragen over de verwachtingen, de bijwerkingen, de soorten mutaties en de lange termijneffecten van gentherapie.

Uitgelicht onderzoek: Nieuwe benadering om dystrofine te herstellen

In de serie Uitgelicht Onderzoek delen we inspirerende projecten die dit jaar subsidie hebben gekregen van het Duchenne Parent Project. Onder het thema ‘The Future of Duchenne’ hebben we zeven jonge onderzoekers gefinancierd die een carrière in het onderzoek rondom Duchenne nastreven. We vragen deze onderzoekers naar hun project: waar gaat hun onderzoek over en wat hopen ze te bereiken? Zo krijgen we een kijkje in nieuwe ontwikkelingen die het leven met Duchenne kunnen verbeteren. 

James March van Royal Holloway, University of London, onderzoekt een nieuwe benadering voor gentherapie bij Duchenne spierdystrofie. Hij combineert in dit project CRISPRa-gemedieerde remming van fibrose met U7snRNA-gemedieerde exon-skipping om dystrofine te herstellen. Deze strategie kan leiden tot betere behandelingsmogelijkheden voor patiënten met Duchenne. 

Nieuwe benadering om dystrofine te herstellen

“Door de afwezigheid van het dystrofine-eiwit bij Duchenne spierdystrofie (DMD), breken de skeletspieren van patiënten af. Ze worden vervangen door ernstig littekenweefsel (fibrose). Een effectieve therapie voor DMD zou zowel een aanpak van het dystrofine- eiwit als de aanpak van skeletspierfibrose vereisen. Een manier waarop fibrose kan worden aangepakt, is door de expressie van een hormoon genaamd Relaxine te activeren. Dit kan helpen om littekenvorming te verminderen. We hebben onlangs gebruikgemaakt van een innovatieve technologie om de hoeveelheid Relaxine te verhogen, via CRISPR activatie (CRISPRa). Deze aanpak heeft in ons eerdere werk veelbelovende resultaten laten zien door de Relaxine-niveaus te verhogen, spierschade te verminderen en bepaalde aspecten van spierfunctie te verbeteren in DMD-fibrose-muismodellen. Desondanks kan het Relaxine CRISPRa- systeem verder worden verbeterd om extra voordelen voor de spierfunctie te bieden en om langdurigere vermindering van littekenvorming te bereiken.” 

“Het doel is om ons nieuwe CRISPRa-systeem voor Relaxine- activatie te combineren met een andere gevestigde methode voor het herstel van het dystrofine-eiwit. Zoals een gentherapie of exon-skipping voor DMD. Dit is nodig omdat de afwezigheid van dystrofine de onderliggende oorzaak is van DMD. Dit vormt de trigger voor de ontwikkeling van littekenweefsel in de spieren van patiënten. Wij denken dat de gecombineerde gentherapie effectiever zal zijn dan de afzonderlijke systemen voor het herstellen van dystrofine of het verminderen van fibrose. Dit zou kunnen leiden tot grotere verbeteringen in de spierfunctie en een sterkere vermindering van spierschade. Wat uiteindelijk tot betere therapeutische resultaten kan leiden.” 

Uitgelicht onderzoek: Botbreuken voorkomen bij jonge mensen met Duchenne

In de serie Uitgelicht Onderzoek delen we inspirerende projecten die dit jaar subsidie hebben gekregen van het Duchenne Parent Project. Onder het thema ‘The Future of Duchenne’ hebben we zeven jonge onderzoekers gefinancierd die een carrière in het onderzoek rondom Duchenne nastreven. We vragen deze onderzoekers naar hun project: waar gaat hun onderzoek over en wat hopen ze te bereiken? Zo krijgen we een kijkje in nieuwe ontwikkelingen die het leven met Duchenne kunnen verbeteren. 

Dr. Shima Abdelrahman van de University of Glasgow onderzoekt hoe we botbreuken bij jonge mensen met Duchenne spierdystrofie kunnen voorkomen. Haar onderzoek richt zich op het versterken van de botgezondheid en het voorkomen van wervelbreuken bij Duchenne patiënten.

Botbreuken voorkomen in Duchenne

“Jonge mensen met DMD hebben vaak zwakke botten door corticosteroïdgebruik, wat kan leiden tot breuken in hun ruggenwervels. Op dit moment starten artsen de behandeling met botversterkende medicijnen pas nadat een breuk is vastgesteld. Echter, door de behandeling eerder te starten, zou het mogelijk zijn om breuken te voorkomen. Deze studie heeft daarom twee hoofddoelen. Ten eerste willen we ontdekken waarom sommige jongens meer kans hebben op breuken in de ruggenwervels dan anderen. We zullen medische dossiers en scans voor ruggenwervelbreuken van 100 jongens gebruiken om dit te onderzoeken. Vervolgens zullen we die factoren bekijken om een score te ontwikkelen, met behulp van een computermodel, die helpt voorspellen of een jong niemand met Duchenne binnenkort een breuk zal krijgen. Zodra we de score hebben ontwikkeld, zullen we testen hoe goed deze score breuken voorspelt bij een tweede groep jonge mensen met DMD.”

“Ten tweede willen we onderzoeken of het nemen van botversterkende medicijnen, vóórdat er een breuk optreedt, nuttig is. Op dit moment is er geen goed onderzoek naar hoe effectief tabletvormen van botversterkende medicijnen zijn bij DMD, en het maakt geen deel uit van de zorgstandaard. Daarom vergelijken we botscans van jongens die een botversterkende behandeling vóór een breuk hebben gekregen met jongens die de behandeling niet hebben gekregen. Hiervoor zullen alle scans door experts worden beoordeeld als onderdeel van deze studie. Deze experts weten niet welke behandeling de jongens hebben gekregen. We zullen ook andere gezondheidsinformatie verzamelen, zoals medicatiedoses, hoe goed de jongens kunnen bewegen en de resultaten van hun botdichtheidsscans. De hoop is dat ons onderzoek gaat bijdragen aan een betere manier om zwakke botten bij DMD te behandelen.

Uitgelicht onderzoek: Bewegen om spierafbraak bij Duchenne te remmen en medicijnwerking te versterken

In de serie Uitgelicht Onderzoek delen we inspirerende projecten die dit jaar subsidie hebben gekregen van het Duchenne Parent Project. Onder het thema ‘The Future of Duchenne’ hebben we zeven jonge onderzoekers gefinancierd die een carrière in het onderzoek rondom Duchenne nastreven. We vragen deze onderzoekers naar hun project: waar gaat hun onderzoek over en wat hopen ze te bereiken? Zo krijgen we een kijkje in nieuwe ontwikkelingen die het leven met Duchenne kunnen verbeteren. 

Justin P. Hardee van de Universiteit van Florida onderzoekt hoe specifieke beweegprogramma’s spierafbraak bij Duchenne kunnen vertragen. Het project focust zich op inspanningsgevoelige routes. Hierbij wil het niet alleen de voortgang van de ziekte belemmeren, maar ook de werking van bestaande medicijnen versterken. 

Bewegen om spierafbraak bij Duchenne te remmen

Bij mensen met Duchenne spierdystrofie (DMD) en in relevante muismodellen is een verminderd oxidatief metabolisme betrokken bij ziektepathologie en -progressie. Uithoudingsoefeningen, een bekende niet-farmacologische interventie, kan de fysieke functie verbeteren fysieke functie bij verschillende gezondheidsproblemen, zoals veroudering, diabetes en kanker. Hoewel specifieke beweegprogramma’s voor DMD nog moeten worden gedefinieerd, hebben een aantal eerste onderzoeken gekeken naar de haalbaarheid en veiligheid van beweegoefeningen. De huidige richtlijnen van de ‘DMD Care Considerations Working Group’ omvatten regelmatige aerobe oefeningen (bijvoorbeeld zwemmen en fietsen) in het vroege stadium van de ziekte, maar na het verlies van het loopvermogen zijn een deel van deze oefeningen niet meer haalbaar. Therapeutische strategieën die het adaptieve potentieel van spieren benutten om te oefenen, zouden een vooruitgang voor het veld zijn.  

Farmacologische middelen die bekend staan als ‘oefeningsmimetica’ zijn veelbelovend. Dit omdat ze voordelen opleveren die lijken alsof er oefeningen gedaan zijn, ongeacht het ziektestadium en ongeacht de noodzaak om zelf te oefenen. Dit project kijkt naar de rol van dit soort middelen en hoe dit mogelijk werkt. Dit via de oestrogeen gerelateerde receptoren (ERR’s), en hoe die een rol kunnen spelen bij de her–modellering van het oxidatieve metabolisme bij inspanning in dystrofische spieren. 

Uitgelicht onderzoek: Spier-op-een-chip modellen om signaalverkeer van dystrofine te onderzoeken

In de serie Uitgelicht Onderzoek delen we inspirerende projecten die dit jaar subsidie hebben gekregen van het Duchenne Parent Project. Onder het thema ‘The Future of Duchenne’ hebben we zeven jonge onderzoekers gefinancierd die een carrière in het onderzoek rondom Duchenne nastreven. We vragen deze onderzoekers naar hun project: waar gaat hun onderzoek over en wat hopen ze te bereiken? Zo krijgen we een kijkje in nieuwe ontwikkelingen die het leven met Duchenne kunnen verbeteren. 

Remko Goossens van het Leids Universitair Medisch Centrum gebruikt innovatieve spier-op-een-chip-modellen om verstoringen in het signaalverkeer van dystrofine bij Duchenne spierdystrofie te onderzoeken. Met dit project wil hij deze nieuwe technologie inzetten om beter te begrijpen hoe deze verstoringen bijdragen aan de ziekte. 

Spier-op-chip modellen

“Duchenne is een spierziekte veroorzaakt door mutaties in het dystrofine gen. Bij Duchenne gaat het dystrofine eiwit meestal volledig verloren. Dystrofine is belangrijk omdat het werkt als een “schokdemper” in de spieren. Zonder dystrofine wordt de kracht van spierbewegingen niet goed geabsorbeerd en verspreid, waardoor spierschade ontstaat. Bovendien helpt dystrofine bij het verzenden van signalen naar de spiercellen tijdens beweging, waardoor cellen kunnen reageren op inspanning. Hoewel we weten dat dystrofine bij dit proces betrokken is, weten we niet precies welke signalen het uitzendt of hoe de cellen reageren. Het bestuderen van dit signaalsysteem bij muizen met een dystrofine mutatie is erg ingewikkeld.” 

“We ontwikkelen momenteel nieuwe modellen om Duchenne te bestuderen, genaamd 3D- minispieren. Deze 3D-minispieren zijn gemaakt van menselijke spiercellen en zullen de kloof helpen overbruggen tussen traditionele 2D-celculturen en muismodellen, en ons basisbegrip van de dystrofine functie verbeteren. De minispieren kunnen samentrekken en we kunnen de kracht van deze samentrekkingen meten. We hebben waargenomen dat een tekort aan dystrofine schade aan de minispieren veroorzaakt wanneer deze herhaaldelijk samentrekken. Met dit 3D-model kunnen we voor het eerst voorspellen hoe de cellen van Duchenne-patiënten reageren op de stress veroorzaakt door spierbeschadiging. We zullen 3D-minispieren laten groeien tussen kleine metalen pilaren in een speciaal apparaat. Door deze opstelling kunnen de minispieren met meetbare kracht samentrekken wanneer ze elektrisch worden gestimuleerd. We laten de minispieren samentrekken totdat ze beschadigd raken en kijken dan meteen welke signalen de cellen gebruiken. We kunnen vergelijken welke signalen ontbreken in cellen zonder dystrofine. Als bepaalde stresssignalen dat wel zijn ingeschakeld, kunnen we proberen ze te blokkeren. Als signalen voor cel reparatie ontbreken, kunnen we proberen deze te activeren.”

Uitgelicht onderzoek: Zorgbehoeften van vrouwen met dystrophinopathie

In de serie Uitgelicht Onderzoek delen we inspirerende projecten die dit jaar subsidie hebben gekregen van het Duchenne Parent Project. Onder het thema ‘The Future of Duchenne’ hebben we zeven jonge onderzoekers gefinancierd die een carrière in het onderzoek rondom Duchenne nastreven. We vragen deze onderzoekers naar hun project: waar gaat hun onderzoek over en wat hopen ze te bereiken? Zo krijgen we een kijkje in nieuwe ontwikkelingen die het leven met Duchenne kunnen verbeteren. 

In het GIRLPOWER-project richt Merelijne Verschoof van het Leids Universitair Medisch Centrum zich op vrouwelijke patiënten met dystrophinopathie. Met behulp van biomarkerprofielen wil dit project meer inzicht krijgen in hun specifieke zorgbehoeften. Het doel? De herkenning en behandeling van deze vaak onderbelichte groep verbeteren. 

GIRLPOWER-project

“Vrouwen die één enkele mutatie in het dystrofine-gen dragen, ervaren soms een aantal symptomen, van milde tot ernstige spierzwakte en soms hartproblemen. Voorheen ‘manifesterende dragers’ genoemd, worden ze nu erkend als patiënten met vrouwelijke dystrofinopathie (VD). Ondanks deze erkenning blijft er een gebrek aan kennis over VD in de bevolking, wat leidt tot inconsistente zorgverlening en problemen bij het verkrijgen van toegang tot de juiste zorg. In Nederland is de Nederlandse Dystrofinopathie Database (DDD) een register dat helpt bij het verzamelen en organiseren van informatie over asymptomatische VD-dragers en VD-patiënten. Het kan een belangrijke rol spelen bij het identificeren van deze vrouwen. Door een speciale test, genaamd SomaScan, te gebruiken om eiwitten in het bloed te bestuderen, gaan we op zoek naar unieke biomarkers die specifiek zijn voor vrouwelijke dragers en patiënten met VD. Onze theorie hierbij is dat deze biomarkers ons kunnen helpen onderscheid te maken tussen verschillende fenotypes van VD, zoals spier- en hart dystrofinopathie.” 

“Dit project heeft dan ook tot doel VD te begrijpen door gedetailleerde medische onderzoeken, geavanceerde beeldvorming en eiwitanalyse uit te voeren. Door het aantal vrouwelijke dragers dat in de DDD is geregistreerd te vergroten, hopen we meer te leren over hoe vaak FD voorkomt, hoe het eruit ziet en welke invloed het op hen heeft. Onze doelen zijn het vergroten van het bewustzijn, het vroegtijdig opsporen van symptomen, het verbeteren van medische richtlijnen en het ontwikkelen van gepersonaliseerde zorg voor VD-patiënten. Uiteindelijk willen we het huidige gebrek aan aandacht voor VD-patiënten aanpakken, hun medische zorg verbeteren en toekomstig onderzoek naar VD ondersteunen.”