FDA Keurt Elevidys® gentherapie goed voor DMD patiënten vanaf 4 jaar

Prof. Annemieke Aartsma-Rus, LUMC, heeft een verslag gemaakt voor onze Duchenne families over Elevidys®gentherapie die onlangs door de FDA is goedgekeurd voor DMD patiënten vanaf 4 jaar. Dit verslag is gebaseerd op de laatste informatie van het 30e PPMD congres in Orlando. 

Update micro-dystrofine AAV-gen therapie (delandystrogene moxeparvovec, Elevidys®)

Op 20 juni verleende de Food and Drug Administration (FDA, VS) volledige markttoelating voor de AAV-micro-dystrofine gentherapie van Sarepta (delandystrogene moxeparvovec, trade name Elevidys®) voor ambulante Duchenne patiënten van 4 en ouder. Verder verleende ze versnelde markttoelating voor Elevidys® voor niet-ambulante patiënten. Voor deze groep moeten nog extra klinische studies gedaan worden om aan te tonen dat Elevidys® behandeling in deze groep het ziektebeloop vertraagd.
Hieronder worden een aantal vragen die je hier mogelijk over hebt, beantwoord.

Wat betekent dit voor patiënten in Nederland?
Op dit moment is Elevidys® niet goedgekeurd in Europa en dus niet beschikbaar in Nederland. Buiten de VS wordt de klinische ontwikkeling van Elevidys® geleid door Roche. Zij hebben op 24 juni een aanvraag voor goedkeuring van Elevidys® ingediend bij de European Medicines Agency (EMA). De evaluatie zal zeker een half jaar duren. Daarna moet het middel per land op de markt gebracht worden, mits EMA het goedkeurt. Op korte termijn zal Elevidys® dus zeker niet in Nederland op de markt komen en of het überhaupt op de markt komt hangt af van de evaluatie van EMA.

Hoe werkt Elevidys®?
Duchenne patiënten missen het dystrofine eiwit. In spieren zorgt dit eiwit voor stabiliteit van spiervezels tijdens samentrekking van spieren. Zonder dystrofine lopen skelet en hartspieren continue schade op, wat uiteindelijk leidt tot verlies van spierweefsel en spierfunctie. Gentherapie beoogt de gencode van missende eiwitten toe te dienen aan (in het geval van Duchenne) spieren en het hart. Dit kan door middel van viral vectoren, virussen waaruit de ziekte veroorzakende genen zijn verwijderd. Voor spieren, kan alleen het adeno-geassocieerde virus (AAV) gencodes goed toedienen aan spiercellen. Dit is een klein virus, wat betekent dat het maar beperkt capaciteit heeft voor gencodes. De gen code van dystrofine is te groot voor AAV. Daarom wordt de gencode voor een micro-dystrofine toegediend. Micro-dystrofine is een kleinere versie van dystrofine dat de belangrijkste domeinen van normaal dystrofine heeft die zorgen voor de verbinding van het skelet van spiervezels en het laagje bindweefsel rondom spiervezels. Het verbindende stuk tussen deze domeinen is echter een stuk kleiner. (Vandaar ‘micro’ dystrofine). Micro-dystrofines zijn daarom slechts deels functioneel en zullen de spierschade en het proces van spierafbraak enigszins vertragen. Hoe functioneel de micro-dystrofines zijn in mensen is nog niet duidelijk. We weten dat korter dystrofines zoals die in Becker patiënten gemaakt worden deels functioneel zijn, waardoor Becker patiënten later symptomen krijgen en een trager ziektebeloop hebben. De micro-dystrofines zijn aanzienlijk kleiner en vooralsnog is er alleen functionele data uit diermodellen dat micro-dystrofine het ziektebeloop kan vertragen.

Op basis waarvan is Elevidys® goedgekeurd?
Elevidys® was oorspronkelijk goedgekeurd door de FDA op basis van spierbiopten waar werd aangetoond dat na AAV-behandeling, spieren micro-dystrofines tot expressie brachten. Dit was versnelde markttoelating en een klinische studie om te bevestigen dat behandeling daadwerkelijk tot een vertraagd ziektebeloop zou leiden moest worden afgerond. Dit is inmiddels gebeurd en een jaar na behandeling was de primaire uitkomst (North Star Ambulatory Assessment) niet significant verschillend tussen patiënten die de gentherapie of placebo kregen. Er waren wel significante verschillen in sommige secondaire uitkomstmaten, bv de stride velocity 95th percentile (de snelheid van de 5% snelste passen die patiënten namen gemeten met een activity monitor op de enkel).
Tevens waren er data die lieten zien dat in niet ambulante patiënten micro-dystrofine werd gemaakt in spieren na behandeling.
De FDA-commissie verantwoordelijk voor het analyseren van de resultaten concludeerde op basis van deze resultaten dat er niet voldoende data was om micro-dystrofine volledig goed te keuren. Echter, iemand hogerop in de FDA (Peter Marks) herriep dit oordeel en gaf Elevidys® volledige goedkeuring voor ambulante patiënten 4 jaar en ouder, en versnelde toename voor niet ambulante patiënten.

Wat zijn de bijwerkingen en risico’s?
Behandeling met Elevidys® kan onder andere leiden tot ernstige misselijkheid, tijdelijke leverschade en ontsteking van het hart (myocarditis). In een beperkt aantal patiënten kan het ook tot een auto-immuun reactie tegen micro-dystrofine leiden (zie onder).

Kan iedereen Elevidys® gebruiken?
Nee, Elevidys® kan niet gebruikt worden door patiënten die:

• Antilichamen hebben tegen de AAV die wordt gebruikt in Elevidys®. Dit geeft aan dat patiënten eerder in aanraking zijn geweest met een AAV-virus. Wanneer Elevidys® bij deze patiënten zou worden toegediend is de vrees dat er een hevige reactie van het immuunsysteem zal komen, wat gevaarlijk kan zijn vanwege de enorme hoeveelheid virusdeeltjes die er bij gentherapie gebruikt worden.
• Patiënten met een deletie aan het begin van het gen (waarbij exon 8 en/of 9 betrokken zijn). Deze patiënten kunnen een auto-immuun reactie tegen micro-dystrofine krijgen, waardoor er een ontsteking van de spieren en het hart ontstaat, wat uiteindelijk leidt tot spierafbraak en wat ook tot levensgevaarlijke bijwerkingen kan leiden.
• Patiënten die minder dan 4 jaar oud zijn
• Oudere patiënten die fragiel zijn en waarbij het risico op hartproblemen na Elevidys® behandeling te groot zijn

Hoe duur is Elevidys®?
Elevidys® kost 3.2 miljoen dollar per behandeling in de VS.

Zijn er klinische studies met Elevidys® of andere micro-dystrofine gentherapieën gaande in Nederland?
Elevidys® wordt niet getest in Nederland. Andere micro-dystrofine therapieën worden onderzocht door Pfizer, Regenxbio, Solid en Genethon.
Ook deze worden niet getest in klinische studies in Nederland.

Bekijk hier de videopresentatie van prof. Annemieke Aartsma-Rus tijdens ons Duchenne Congres op 3 juni jl. waarbij zij o.a. in gaat op gentherapie bij Duchenne.
Mochten er n.a.v. dit verslag nog vragen zijn, dan kun je ze hier stellen.

Definitief negatief advies voor Translarna als medicijn voor Duchenne

Update 16 april 2025:

De Europese Commissie heeft het herhaalde negatieve advies van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor de vernieuwing van de voorwaardelijke goedkeuring van Translarna® (ataluren) officieel bevestigd. Dit betekent dat het middel niet langer beschikbaar is voor mensen met Duchenne.

In de afgelopen jaren is Translarna® meerdere keren beoordeeld door de CHMP (Committee for Human Medicinal Products van de EMA), in het kader van een mogelijke verlenging van de voorwaardelijke toelating. Translarna® kreeg daarbij driemaal een negatief advies. Dit herhaalde advies kwam tot stand op basis van bestaande data, maar werd uitgevoerd door nieuwe rapporteurs. Ook hierbij kwam men tot dezelfde conclusie, namelijk dat een gunstig effect van het middel niet kon worden bevestigd. De Europese Commissie heeft dit oordeel nu overgenomen.

Translarna® was ontwikkeld voor een klein deel van de patiënten met Duchenne, namelijk degenen die een nonsense- (of stop)mutatie hebben in het dystrofinegen (DMD-gen). Bij deze mutaties is de code voor een aminozuur veranderd in een stopsignaal, dat normaal alleen aan het einde van de gencode zit. Deze mutatie zorgt ervoor dat het vertalen van het dystrofine-eiwit voortijdig stopt, zodat er geen functioneel dystrofine-eiwit gemaakt wordt.

In de officiële brief van de Europese Commissie werd stilgestaan bij het feit dat er dat er in de Duchenne gemeenschap een grote medische behoefte is, en bij de bijzondere situatie van patiënten die al langere tijd met Translarna® worden behandeld. De Europese Commissie heeft aangegeven dat Europese wetgeving het mogelijk maakt dat individuele lidstaten gebruik kunnen maken van een uitzondering tijdens een overgangsperiode waarin er tijd is voor overleg tussen patiënten, hun zorgverleners en behandelaren over mogelijke behandelingen van Duchenne spierdystrofie.

Mocht u naar aanleiding van deze brief vragen hebben over dit proces of over Translarna®, neem dan gerust contact met ons of met uw behandelend arts op.

Update 28 juni 2024: Nogmaals negatief advies in nieuwe procedure voor Translarna® als medicijn voor Duchenne

Het Europees geneesmiddelbureau (EMA) heeft nogmaals een negatief advies gegeven voor de vernieuwing van de voorwaardelijke goedkeuring van Translarna® (ataluren). Afgelopen jaar had de CHMP (Committee for Medicinal Product for Human Use van de EMA) een negatief advies gegeven voor de vernieuwing van de voorwaardelijke goedkeuring in september 2023. Het bedrijf PTC vroeg een herbeoordeling aan, maar wederom was het advies negatief, januari 2024.  Tijdens het ratificatieproces (bekrachtiging van dit oordeel) door de Europese Commissie werden vragen gesteld over de procedure, waarin de EMA nogmaals gevraagd werd het dossier van Translarna te beoordelen, en specifiek ook te kijken naar recente publicaties met real-world data (data die wordt verzameld buiten traditionele klinische trials). Daarnaast was er uitspraak van de Court of Justice rond een ander geneesmiddel wat maakte dat de EMA besloot de hele procedure opnieuw te doen.

Het bedrijf achter Translarna®, PTC, gaat waarschijnlijk een herbeoordeling van dit advies aanvragen. Tot die mogelijke herbeoordeling, en tot daarna de bevestiging vanuit de Europese Commissie bevestigd is, zal de huidige markttoelating geldig blijven. Dat betekent dat het middel tot het einde van 2024 beschikbaar blijft, ook als het negatieve advies tijdens de herbeoordeling nogmaals bevestigd wordt.

Update 22 mei 2024:

Nadat de EMA geadviseerd heeft om de voorwaardelijke toelating van Translarna® definitief te stoppen, is het negatieve advies naar de Europese Commissie gestuurd voor een finale bevestiging. Inmiddels is er een update van de EMA publicatie over het verloop van dit proces: EMA confirms recommendation for non-renewal of authorisation of Duchenne muscular dystrophy medicine Translarna | European Medicines Agency (europa.eu)

In het kort komt het hierop neer: door een gerechtelijke uitspraak voor een ander product geldt dat er opnieuw gekeken moet worden naar het verloop van een aantal procedures bij het EMA waarbij experts geraadpleegd zijn tijdens het proces. Voor Translarna geldt dat, op verzoek van de Europese commissie, de CHMP een aantal processtappen waarbij experts betrokken waren opnieuw zal doen. Na het doorlopen van de procedurele stappen wordt opnieuw een advies voorgelegd aan de Europese Commissie. Tijdslijnen zijn op dit moment niet bekend, naar verwachting zal hierover volgende week meer duidelijk zijn.

Bericht 26-1-2024:

Het Europees geneesmiddelenbureau (EMA) heeft geadviseerd de voorwaardelijke goedkeuring van Translarna® (ataluren) definitief stop te zetten. Uit de herbeoordeling blijkt dat het middel onvoldoende positief effect heeft. 

Translarna® (ataluren) is een geneesmiddel dat ontwikkeld is voor een klein deel van de patiënten met Duchenne spierdystrofie, namelijk degenen die een nonsense mutatie hebben in het dystrofine gen (DMD gen). Zo’n nonsense mutatie wordt ook wel een stopmutatie genoemd. Deze mutatie zorgt ervoor dat het vertalen van het dystrofine-gen voortijdig stopt, zodat er geen functioneel dystrofine-eiwit gemaakt wordt.

Translarna® werd in 2014 door de EMA onder voorwaarden toegelaten in Europa. Die voorwaarden hielden in dat er meer klinische studies gedaan moesten worden om het effect van Translarna® op de spierfunctie te onderzoeken. Verder moest de goedkeuring jaarlijks worden verlengd. De commissie die binnen EMA gaat over gebruik van medicijnen bij mensen (CHMP) heeft op 15 september haar advies bekend gemaakt om de voorwaardelijke goedkeuring van Translarna® niet te verlengen, waarna het bedrijf PTC om een her-evaluatie van het middel heeft gevraagd. Een nieuwe beoordeling op basis van bestaande data, maar uitgevoerd door nieuwe rapporteurs, kwam tot dezelfde conclusie, namelijk dat een gunstig effect van het middel niet kon worden bevestigd.

De her-evaluatie is gebaseerd op data van drie klinische trials waarin Translarna® is vergeleken met placebo. In een dergelijke trial wordt geloot wie de behandeling krijgt en wie niet. Ook keek men naar de uitkomsten van een jarenlang lopende registratiestudie (STRIDE) waarin het ziekteverloop van jongens die Translarna® gebruiken vergeleken is met historische controles. Daarnaast is er geluisterd naar bijdrages van gezinnen, artsen en patiënt- en gezondheidszorgorganisaties.

In Nederland werd Translarna® sinds november 2021 voorwaardelijk vergoed voor jongens met Duchenne van twee jaar en ouder die kunnen lopen. Zij krijgen Translarna® via het Leids Universitair Medisch Centrum in Leiden of het Radboudumc in Nijmegen. Op dit moment krijgen in Nederland 13 patiënten Translarna® voorgeschreven.

Zodra het advies van de CHMP door de Europese Commissie bevestigd is, zal het middel niet meer beschikbaar zijn in de Europese Unie. Voor de patiënten die momenteel behandeld worden met Translarna®, betekent dit dat Translarna® niet meer beschikbaar zal zijn in Nederland. Wij adviseren dan ook dat zij zo snel mogelijk contact opnemen met hun arts, om te overleggen over volgende stappen.

Onze gedachten en steun gaan uit naar alle ouders en jongens/jongemannen met DMD die hebben deelgenomen aan de klinische onderzoeken met Translarna en/of al vele jaren Translarna gebruiken, evenals naar degenen die hoopten in de nabije toekomst met deze behandeling te beginnen.

Bekijk hier het nieuwsbericht van de EMA

FDA keurt Duvyzat® (givinostat) goed voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie in de Verenigde Staten

Op 22 maart heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedkeuring verleend aan Italfarmaco SpA voor Duvyzat® (de merknaam voor givinostat), waardoor het beschikbaar wordt gesteld voor de behandeling van Duchenne-patiënten van 6 jaar en ouder in de Verenigde Staten. Duvyzat® is het eerste niet-steroïde geneesmiddel dat goedgekeurd is voor de behandeling van patiënten met alle genetische varianten van Duchenne.

Duvyzat® wordt momenteel beoordeeld door de European Medicines Agency (EMA).

Lees hier het Engelstalige persbericht van de FDA over de goedkeuring: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-nonsteroidal-treatment-duchenne-muscular-dystrophy

Meer over Duvyzat®

Duvyzat® is een ‘HDAC’-remmer die ontwikkeld wordt door het Italiaanse farmaceutische bedrijf Italfarmaco SpA. Het middel werkt door ziekteverwekkende processen aan te pakken om ontsteking en spierverlies te verminderen. Duvyzat® zal de massa en kwaliteit van de spieren verbeteren en de vorming van bindweefsel en de toename van het vetgehalte verminderen. Duvyzat® wordt oraal (via de mond) ingenomen.

De resultaten van de cruciale fase 3 studie, genaamd EPIDYS, zijn net gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift ‘The Lancet Neurology’. Uit deze studie bleek dat de patiënten die behandeld werden met Duvyzat® significant sneller waren in het beklimmen van 4 traptreden dan de groep die een placebo kreeg (primaire eindpunt). Dit laat zien dat Duvyzat® mogelijk de voortgang van de ziekte vertraagt wanneer het wordt toegevoegd aan corticosteroïde behandeling. Ook vertoonden jongens die met Duvyzat® werden behandeld gunstige resultaten op andere belangrijke onderzochte punten in de studie (secundaire eindpunten). Ze presteerden beter bij de 6 minuten loop test, de North Star Ambulatory Assessment (NSAA) en bij getimede functietests. Bovendien liet MRI-analyse zien dat er minder vetophoping was in de spieren van de patiënten die met Duvyzat® werden behandeld.

2024 Call for grant applications by Duchenne Parent Project Netherlands: The Future of Duchenne

Submission deadline: 1 July 2024.

The Duchenne Parent Project Netherlands is excited to announce the opening of the 2024 research call. This international call aims to fund promising innovative research projects and fellowships for young talented researchers with a budget of up to EUR 80,000-100,000. The intention is to foster the expertise of researchers at the outset of their careers, promote the development of their individual research profile within the Duchenne field while exploring new ideas. The overall mission of Duchenne Parent Project is hereby to contribute to securing the future excellence of the Duchenne research field.

Do you want to know more?

Please contact the Duchenne Parent Project Netherlands at research@duchenne.nl or visit https://duchenne.nl/research-application.