Slecht nieuws: Translarna (ataluren) binnenkort niet meer verkrijgbaar in de EU

Update 26-1-2024: Definitief negatief advies voor Translarna als medicijn voor Duchenne

Update 26-9-2023:

Totdat het nieuwe advies van de EMA bekend is kunnen de 13 Nederlandse patiënten  die momenteel ataluren krijgen voorgeschreven, dit blijven gebruiken. Dit is bevestigd door het Zorginstituut Nederland (ZIN). Nieuwe patiënten met een nonsense mutatie zullen in afwachting hiervan geen ataluren voorgeschreven krijgen. Het nieuwe advies zal bepalend zijn voor de toekomstige beschikbaarheid van ataluren in Nederland. Lees hier het volledige bericht van Duchenne Centrum Nederland, DPP en SN.

Bericht 15-9-2023:

Mededeling van de European Medicines Agency:

Informatie voor patiënten en zorgverleners:

• EMA heeft aanbevolen de handelsvergunning voor Translarna niet te verlengen. Dit betekent dat het geneesmiddel niet langer verkrijgbaar zal zijn in de EU.
• Uit een recent onderzoek is niet gebleken dat Translarna een gunstig effect heeft bij patiënten met Duchenne spierdystrofie veroorzaakt door een nonsense mutatie, waaronder patiënten met een snellere achteruitgang van hun spierfunctie, van wie verwacht werd dat ze het meeste baat zouden hebben bij de behandeling met Translarna.
• Deze resultaten zijn bevestigd door een volledige beoordeling van alle gegevens die nu beschikbaar zijn over de voordelen en risico’s van het geneesmiddel. Bij de beoordeling werden de resultaten van onderzoeken, gegevens uit een patiëntenregister en de standpunten van geraadpleegde deskundigen op het gebied van de neurologie en patiëntvertegenwoordigers in aanmerking genomen.
• Als u of uw kind een behandeling met Translarna krijgt, moet u met uw arts bespreken hoe u de behandeling kunt stopzetten.

Volgens het bedrijf PTC blijft Translarna op de markt en beschikbaar voor patiënten met nmDMD (nonsense mutatie) totdat de herbeoordeling is voltooid. Op basis van de procedurele richtlijnen van het CHMP wordt dit advies verwacht in januari 2024.

Bekijk hier het nieuwsbericht van de EMA van vandaag, 15 september.

Over Translarna
Translarna is een geneesmiddel voor de behandeling van patiënten met spierdystrofie van Duchenne (DMD), bij wie de ziekte wordt veroorzaakt door een soort genetisch defect in het dystrofinegen dat een ‘nonsense mutatie’ wordt genoemd. Het is in Europa goedgekeurd voor patiënten die kunnen lopen en ouder dan 2 jaar zijn.

Statement van de Duchenne organisaties
Duchenne patiëntenorganisaties zijn diep teleurgesteld over de aanbeveling van het Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), het geneesmiddelenbeoordelingscomité van het EMA, om de vergunning voor het in de handel brengen van Translarna (ataluren), een geneesmiddel voor de behandeling van patiënten met spierdystrofie van Duchenne, niet te verlengen. Translarna (ataluren) heeft in 2014 in Europa een voorwaardelijke marktautorisatie (CMO) gekregen.

De uitkomsten van de gerandomiseerde klinische onderzoeken, de gouden standaard bij de ontwikkeling van geneesmiddelen, voldeden niet aan de afgesproken eindpunten. De in het Stride Registry verzamelde Real World Data (RWD) wezen echter op positieve effecten op de lange termijn, namelijk dat het verlies van loopvermogen met bijna vier jaar werd uitgesteld en resulteerde in een langzamere afname van de Forced Vital Capacity (FVC). Beide uitkomsten, het uitstellen van het verlies van loopvermogen en van de afname van de longfunctie, zijn uiterst betekenisvol voor patiënten en hun families, het leidt tot meer onafhankelijkheid in het dagelijks leven en minder afhankelijkheid van medische hulpmiddelen (kwaliteit van leven). Patiënten die al vele jaren Translarna gebruiken, maar ook degenen die hopen in de nabije toekomst te beginnen, zullen hevig teleurgesteld zijn als ze deze kans mislopen. Onze gedachten gaan naar hen uit.

De Duchenne community is een ervaren gemeenschap die al meer dan twintig jaar betrokken is bij de ontwikkeling van geneesmiddelen. Het besluit om Translarna van de Europese markt te verwijderen heeft een enorme klap aan onze gemeenschap toegebracht. Bovendien is het besluit om geen waarde te hechten aan de beschikbare Real World Data niet in lijn met de gepresenteerde visie van de EMA over het belang van Real World Data. Deze teleurstelling mag niet voorbijgaan zonder te onderzoeken welke lessen we kunnen leren, en we zijn ervan overtuigd van dat dat er veel zijn.

Het is duidelijk dat er een noodzaak bestaat om de manier waarop onderzoeken worden opgezet te herevalueren. Hoe proefpopulaties worden geselecteerd, RWD en data van PROM’s worden verzameld en gebruikt, hoe uitkomsten worden gemeten en welke parameters worden gebruikt om inclusie- en exclusiecriteria definiëren als het gaat om klinische onderzoeken bij DMD voor een gemeenschap met een levensbeperkende aandoening en een beperkt aantal patiënten dat beschikbaar is voor onderzoeken.

Om hieraan een bijdrage te leveren en het herhaaldelijk mislukken van late fase-onderzoeken op het gebied van DMD te voorkomen, initieert de World Duchenne Organization ”OPTIMIZE DMD”, een platform met meerdere belanghebbenden dat een voortdurende dialoog en samenwerking tussen alle belanghebbenden bevordert om de problemen op te lossen. Onze stichting Duchenne Parent Project financiert dit initiatief.

Terugkoppeling Onderzoeksproject: Nieuw perspectief op volwassen leven met Duchenne spierdystrofie

Door nieuwe medische ontwikkelingen en verbeterde zorg wordt het toekomstperspectief voor mensen met Duchenne steeds groter. Niet alleen de levensverwachting, maar ook de mogelijkheden in het leven nemen steeds meer toe. Toch merken we voor de mannen die nu volwassen zijn het niet altijd vanzelfsprekend is om het leven dat ze wensen ook daadwerkelijk te leiden.

Vanuit Duchenne Parent Project is daarom het initiatief genomen om meer te weten te komen over de barrières die het verschil maken tussen het ‘willen’ en het ‘kunnen’, maar ook het identificeren van succesfactoren om het gewenste leven te kunnen leiden.

Er is een mooie samenwerking opgezet met DPP, WeJane (een kwalitatief onderzoeksbureau), Emile thuiszorg, Vormmorgen en het Radboudumc.

Binnen het project zijn eerst 20 uitgebreide interviews afgenomen met (jong) volwassen mannen en hun ouders en of verzorgers. Daarna zijn de belangrijkste uitkomsten in een vragenlijst uitgezet, waarbij stellingen getoetst zijn en per onderwerp is gekeken wat wenselijk en mogelijk is.

Het is mooi dat we op de ‘World Duchenne Awareness Day’ die in het teken staat van “breaking barriers” deze resultaten met jullie kunnen delen.

Dingen die belangrijk werden gevonden in de interviews waren onder andere:

• Zelf bepalen wat je doet, zo ook je eigen bedtijd!
• Iets doen waar je goed in bent en wat zinvol is.
• Zo normaal mogelijk leven
• Op jezelf kunnen wonen
• Opleiding en sociale contacten (dit geeft een boost aan eigenwaarde)
• Kijken naar wat je wel kunt (leren)

De vragenlijst die door 43 (jonge) volwassenen met Duchenne en 30 ouders is ingevuld vonden de meesten het belangrijk om dingen zelfstandig te kunnen blijven doen. Een andere belangrijke bevinding was dat ouders weinig mogelijkheden voor hun kind zagen op de arbeidsmarkt en voor een (intieme) relatie.

Hieronder een overzicht van de onderwerpen en hoeveel ze in de top 3 van de deelnemers genoemd zijn als belangrijk.

De belangrijkste onderwerpen die genoemd werden in het kader van het leiden van een gewenst leven waren: vrije tijd, hulpmiddelen en sociale contacten.

Ten aanzien van de vrije tijd werd er hoog gescoord op tevredenheid (85%) en kon de meerderheid van de deelnemers de activiteiten doen die ze wilden doen. De meest genoemde activiteiten: Gaming, TV kijken, Uit eten gaan, Vrienden opzoeken, Muziek luisteren, Vakantie, Familie, Sport, culturele activiteiten. Ouders waren een stuk minder tevreden over de vrijetijdsbesteding van hun kind (17%).

De inzet van hulpmiddelen en voorzieningen is ook als heel belangrijk bestempeld door de mensen met Duchenne en hun ouders, de tevredenheid hierover was veel minder hoog gescoord door de deelnemers (54%). Van de 24 mensen die dit item als het meest belangrijk had ingevuld, wil de meerderheid zelf kunnen bepalen welke voorzieningen ze nodig hebben, maar geven slechts 15 mensen aan dit ook te kunnen. Wat betreft het zelf aanvragen van voorzieningen willen slechts 11 mensen dit. Van invloed op het aanvragen van hulpmiddelen zijn: kennis (bij de leverancier, de therapeut en bij mensen zelf), de financieringsmogelijkheden en de communicatie.

De belangrijkste tips:

• Wees op tijd
• Betrek een onafhankelijke ergotherapeut
• Neem een proactieve houding aan

Op het gebied van sociale contacten lag de gewenste situatie ook wat verder van de werkelijke situatie (zie onderstaande figuur). Wat opvalt is dat contact met lotgenoten niet wenselijk is voor de meesten.

De tevredenheid op dit vlak was 57%. De belangrijkste factoren van invloed waren toegankelijkheid, vervoer, hobby’s en zelfvertrouwen.

Als we alle resultaten op een rij zetten kunnen we concluderen dat omgevingsfactoren en overheidsregelingen van grote invloed zijn op de mogelijkheid om het gewenste leven te leiden. Er is een goede samenwerking nodig tussen de zorg, patiëntenverenigingen en overheidsinstanties waarbij informatievoorziening goed verloopt. Daarnaast hebben we gezien hoe belangrijk het is om te denken in mogelijkheden, om ondanks de toename van spierzwakte wel te streven naar zelfstandigheid. Dit begint waarschijnlijk al vroeg. Ouders verdienen meer aandacht en begeleiding in dit proces.

FDA verleent goedkeuring voor allereerste gentherapie voor Duchenne spierdystrofie

De Amerikaanse Voedsel- en Geneesmiddelenautoriteit FDA (Food and Drug Administration) heeft een versnelde tijdelijke goedkeuring verleend voor Sarepta’s gentherapie Elevidys (delandistrogene moxeparvovec-rokl) voor Duchenne spierdystrofie. Dit is een micro-dystrofine adenogeassocieerde virale vector (AAV) gentherapie van Sarepta en Roche. De therapie is alleen goedgekeurd in de VS voor ambulante patiënten van 4-5 jaar. Goedkeuring is op basis van expressie van microdystrofine. Het is nog onduidelijk hoeveel effect deze behandeling zal hebben op de functie van de kinderen die het toegediend krijgen.

Goedkeuringsproces van ELEVIDYS door de FDA

De beslissing van de FDA om ELEVIDYS versneld goed te keuren is gebaseerd op expressie van micro-dystrofine in de spieren van behandelde patiënten, wat naar verwachting zal leiden tot toekomstig klinisch voordeel. Naast de micro-dystrofine gegevens heeft Roche uitgebreide klinische gegevens ingediend via de Biologics License Application (BLA). Deze aanvraag omvatte veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van drie Fase 1- en Fase 2-onderzoeken: Studie 101 (NCT03375164), studie 102 (NCT03769116) en studie 103 (ENDEAVOR, NCT04626674). Daarnaast werd een geïntegreerde analyse uitgevoerd over deze onderzoeken om de functionele resultaten te vergelijken met een propensity-score-gewogen externe controle. Dit gegevenspakket toonde het potentieel aan van delandistrogene moxeparvovec-rokl bij de behandeling van DMD.

Inclusiecriteria voor delandistrogene moxeparvovec

ELEVIDYS is specifiek goedgekeurd voor de behandeling van personen tussen de 4 en 5 jaar oud bij wie de diagnose Duchenne spierdystrofie is gesteld en die aan bepaalde criteria voldoen. In aanmerking komende patiënten moeten kunnen lopen en mogen geen antilichamen hebben tegen AAVrh74, een virale vector die wordt gebruikt in het gentherapieproces.

Wie komt er niet in aanmerking voor delandistrogene moxeparvovec?

De behandeling is in de VS alleen goedgekeurd voor ambulante patiënten in de leeftijd van 4-5 jaar. Dus patiënten die niet in de VS wonen, of patiënten jonger dan 4 of ouder dan 5 jaar kunnen deze behandeling niet krijgen onder de huidige goedkeuring. Het is belangrijk op te merken dat personen met specifieke DMD-genvarianten, waaronder een deletie in exon 8 en/of exon 9, vanwege veiligheidsredenen niet in aanmerking komen voor ELEVIDYS. Tot slot mogen patiënten die in aanmerking komen geen antilichamen tegen AAVrh74 hebben. Een bloedtest is nodig om te beoordelen of dit het geval is. Uw neuromusculaire specialist kan u meer gedetailleerde informatie geven en ingaan op eventuele zorgen die u heeft over het in aanmerking komen.

Wat gebeurt er als je buiten de Verenigde Staten woont?

Voor personen die buiten de Verenigde Staten wonen, werkt Roche actief samen met gezondheidsautoriteiten in verschillende landen om de goedkeuring en beschikbaarheid van delandistrogene moxeparvovec-rokl te vergemakkelijken. Landen die aanvragen kunnen aanvaarden op basis van Fase 1- en Fase 2-gegevens zijn onder andere Bahrein, Brazilië, Israël, Koeweit, Oman, Qatar, Saoedi-Arabië, Singapore en de Verenigde Arabische Emiraten. Roche verbindt zich ertoe om zo snel mogelijk aanvragen in te dienen bij deze gezondheidsautoriteiten.

In Europa heeft de European Medicines Agency (EMA) aangegeven dat het belangrijk is om de klinische onderzoeksgegevens van de fase 3 EMBARK-studie voor delandistrogene moxeparvovec mee te nemen in hun beoordelingsproces. Als de EMBARK-gegevens ondersteunend blijken te zijn, is Roche van plan om snel aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen in te dienen bij de EMA en andere relevante gezondheidsautoriteiten.

Voor meer details over de goedkeuring van delandistrogene moxeparvovec door de FDA en om inzichten uit de gemeenschap te krijgen, raden we je aan om de Community Letter van Roche te lezen.

Bekijk hier de videopresentatie van prof. Annemieke Aartsma-Rus tijdens ons Duchenne Congres op 3 juni jl. waarbij zij o.a. in gaat op gentherapie bij Duchenne.

Het keuze-dilemma voor Duchenne-patiënten die in aanmerking komen voor Exon 51-skipping

Exon-skipping met behulp van antisense-oligonucleotide (ASO) wordt al enige jaren onderzocht.  Momenteel zijn er 4 ASO’s goedgekeurd door de Food and Drug Administration gericht op exon 45, 51 en 53 op basis van herstel van dystrofine op laag niveau. Aanvullende onderzoeken om functionele effecten te bevestigen zijn aan de gang. Daarnaast wordt eraan gewerkt om de spierspecifieke afgifte van ASO’s te vergroten. Daardoor zijn er 5 klinische studies aan de gang of gepland voor exon 51 skipping ASO’s in Europa. Hoewel exon 51-skipping van toepassing is op de grootste groep patiënten, hebben DMD-expertcentra niet voldoende patiënten of capaciteit om al deze onderzoeken parallel uit te voeren. Zelfs op nationaal niveau kunnen de aantallen te schaars zijn. Tegelijkertijd staan sommige gezinnen nu voor de keuze tussen deelname aan verschillende klinische onderzoeken naar exon 51-skipping,  naast de keuze om deel te nemen aan een onderzoek naar microdystrofine-gentherapie.

In dit opiniestuk worden de uitdagingen geschetst, worden de verschillende exon 51-skipping-onderzoeken vergeleken, wordt er geschetst hoe verschillende Europese centra en landen proberen om te gaan met het parallel uitvoeren van meerdere onderzoeken voor een kleine groep in aanmerking komende patiënten.